随着年龄增长，我们身上的细胞也在不断更新换代，受损或衰老的细胞被清除，被新的细胞替代。这很大程度上得益于我们身体中的干细胞，这些细胞在我们出生后，仍然保持着分裂和分化成不同细胞的能力，它们对于我们身体细胞的更新至关重要。



然而，随着年龄的增长，我们的身体也可能在细胞层面积累一些损伤：我们的遗传物质——DNA，可能因为各种原因受损。这些损伤可能来源于外界化学物质或物理因素等的刺激，也可能在细胞分裂的正常过程中偶然发生，让DNA的变异逐渐积累。随着时间的推移，这些突变可能会影响控制细胞生长和分裂的基因，让一些细胞开始不受控地分裂增殖，从而导致癌变。

这个年龄之后

不过我们的身体和细胞对此也有应对措施，它们有着一些修复机制，干细胞会不断自我修复和更新，以确保DNA损伤不会对机体和细胞的正常功能造成影响。但这些修复机制不是完美的，一些突变仍然会被保留下来，尽管短时间内可能不会对机体功能造成影响，但随年龄增长，这些突变——尤其是在干细胞中的突变——仍可能会不断积累，最终导致肿瘤的形成。

癌症在人类各个年龄段都会发生，但在人类生命的第六个和第七个十年，发病率会急剧上升。这时，人体不管是组织、器官还是细胞层面，都已经出现了明显的衰老。对于细胞来说，“衰老的标志”包括端粒缩短、基因组更加不稳定、代谢压力增强、细胞间通讯失调和表观遗传学改变等，这些变化会对身体组织产生多种有害影响。对于干细胞来说，衰老可能会损害它们自我修复的能力，从而增加癌变的风险。



越过特定年龄段，患癌风险反而开始下降

然而有科学家发现，尽管随着年龄增长，癌症发病率会逐渐上升，但超过某个年龄段之后，一些癌症的发病率却反而有所下降。以约占全球癌症死亡率7%的肺腺癌为例：确诊肺腺癌的中位年龄为71岁；且不管是吸烟者还是非吸烟者，肺腺癌发病率都会随着年龄的增长而增加。然而，这一发病率却在80～85岁后开始下降。

在两个月前发表于《自然》（Nature）的一项小鼠研究中，研究人员探究了其中的原理。

误以为自己缺铁

“衰老的细胞失去了自我更新的能力，因此也失去了形成失控生长的癌细胞的条件。”该研究的第一作者，美国斯隆-凯特林癌症研究所（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的博士后研究员庄雪倩（音译，Xueqian Zhuang）博士说道。

研究团队利用小鼠来探究衰老如何影响癌症的发现，这些小鼠经过了基因编辑，很容易患上肺腺癌。他们花了两年多的时间将一批小鼠养至老年，并与12～16周大的的年轻小鼠相比较。他们重点关注了两组小鼠肺部的一种干细胞——肺泡2型细胞（alveolar type 2 cells, AT2）的再生能力、形成肿瘤的能力以及自我更新能力，因为肺部的癌变常常就起源于AT2细胞。结果发现，尽管老年小鼠与年轻小鼠的基因突变水平相似，但老年小鼠形成的肿瘤却更少。



要解释其中的机制，不得不先提到一种对细胞至关重要的元素——铁。

铁元素是细胞产能、DNA合成和细胞分裂所必需的元素。铁含量高会促进细胞生长和增殖，这就是为什么癌细胞通常比正常细胞需要更多的铁。而一些癌症的治疗方法也会从铁元素下手，即通过引发癌细胞的“铁死亡”（Ferroptosis，由铁诱导氧化应激引起的细胞死亡）来杀死癌细胞。

研究者发现，老年小鼠AT2细胞中一种叫做NUPR1的蛋白质含量更高，这是一种转录因子，其含量的升高会让AT2细胞对铁稳态的调控出现紊乱，出现“功能性缺铁”（functional iron insufficiency），即就算细胞内铁含量不低，但细胞“误认为”自己铁含量低，并表现出缺铁时的特性——不过研究者目前还没弄清其中的具体机制。

而这些“误认为自己缺铁”的AT2细胞，便失去了很大一部分分裂和分化的能力——刚好这也是肿瘤发生所必需的能力。也因此，即便老年小鼠AT2细胞中的基因突变也不少，但由于这些细胞失去了增殖的能力，因此发展成肿瘤的可能性也减少了。

但另一方面，如果研究者给老年小鼠补充足量铁元素或减少其细胞中的NUPR1数量，这种影响便可以被逆转——即细胞的增殖能力会恢复，但也更容易癌变了。

“我们认为，这一发现可能会给人们带来一些直接的帮助。”该研究的通讯作者图奥马斯·塔梅拉（Tuomas Tammela）说。“如今，数以百万计的人在新冠大流行之后，由于感染或其他原因，肺部没有完全愈合，因此肺功能不足。而我们的小鼠实验表明，给予铁元素或可帮助肺部细胞的更新和再生。”

不过，“这种方法可能不适合患癌风险较高的人群。”塔梅拉补充道。

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这种方法可能不适合患癌风险较高的人群

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