根据世界卫生组织（WHO）的统计，全球累计被新冠病毒感染的人数已经超过2700万。与此同时，生物医药行业针对COVID-19的药物和疫苗研发也在飞速地进展。目前，已经有多款新冠候选疫苗和中和抗体疗法进入3期临床试验阶段。然而我们知道，病毒的基因组是会不断产生突变的，新冠病毒也不例外，目前GISAID的新冠病毒数据库中已经有超过9.5万个新冠病毒基因组序列。人们的一个忧虑是，新冠病毒的突变会不会让目前处于研发中的新冠疫苗失效？今天，药明康德内容团队将结合公开资料，对这个问题进行探讨。
 药明康德内容团队制图
新冠病毒的基因组突变速度快不快？
新冠病毒是一种包含接近3万个碱基的单链RNA病毒，RNA病毒与DNA病毒相比，在复制过程中更容易引入突变。然而，与导致某些普通感冒的冠状病毒，以及导致艾滋病的HIV病毒相比，新冠病毒的突变速度并不快。这可能是由于新冠病毒具有较为复杂的基因变异纠错机制。基因突变虽然能够帮助病毒产生变异，但是如果基因组中的突变过多，会导致蛋白无法正常形成，病毒的复制无法进行。新冠病毒的基因变异纠错机制能够将RNA复制中引入的错误修改过来，保持病毒复制的正常进行。
我们可能知道，目前的多款抗病毒疗法对新冠病毒的效果不佳，这些抗病毒疗法很多是核苷类似物，它们能够在RNA复制的过程中，代替组成RNA的核苷嵌入到病毒的RNA序列中，从而干扰RNA的复制。而新冠病毒的纠错机制让大多数核苷类抗病毒疗法“无功而返”，但是这个让它抵御抗病毒疗法的机制也同时让新冠病毒的基因组更为稳定。巴塞尔大学（University of Basel）的分子传染病学家Emma Hodcroft博士表示，新冠病毒的基因组大约在每个月会积累两个单碱基突变，这个变异速度是导致普通感冒的冠状病毒的二分之一，是HIV病毒的1/4。
新冠病毒的基因突变会不会让新冠疫苗失效？
新冠疫苗的作用机理是让人体的免疫系统产生针对新冠病毒抗原的中和抗体和细胞免疫反应。如果新冠病毒的基因组发生突变，理论上某些基因突变可能改变抗原蛋白的构象，让免疫系统产生的抗体无法识别和结合抗原蛋白（例如新冠病毒表面的刺突蛋白），从而让中和抗体失效。那么，现实世界中，新冠病毒有没有发生这种类型的突变呢？
日前在PNAS上发表的一篇科学论文中，研究人员对18484个新冠病毒基因组进行了分析，他们发现编码新冠病毒的刺突蛋白的序列非常稳定，目前最为显著的变异是D614G变异，在最早出现的新冠病毒刺突蛋白里，占据614号位置的是一个天冬氨酸（D）。而变异之后，这个位置变成了甘氨酸（G）。携带这一变异的新冠病毒目前在全球范围内占据统治性地位。但是，这个突变处于刺突蛋白S1亚基和S2亚基的结合部，并不容易被抗体识别。因此，研究人员推测这一突变并不会影响抗体与刺突蛋白的结合。
而在D614G变异以外，在刺突蛋白上出现次数第二高的基因变异是一个同义变异（基因序列有变化，但是产生的氨基酸无变化），出现频率只有1.96%。对不同刺突蛋白序列的比较显示，从被感染的患者中发现的新冠病毒序列，在刺突蛋白上与基准序列的差别只有0.55个碱基突变。这些数据意味着目前在全球存在的病毒中，没有大量能够让疫苗失效的基因突变。
这一结论也在中和抗体的开发中得到验证，无论是Vir Biotechnology公司还是再生元公司开发的中和抗体，在临床前实验中都能对几乎100%的新冠病毒株产生中和效应。
而且，新冠疫苗通常会在人体内激发针对新冠病毒抗原的多种不同的抗体，它们与抗原蛋白的不同表位相结合，从而让新冠病毒更难于通过基因突变逃避中和抗体的作用。
让疫苗失效的新冠病毒基因突变未来会不会产生？
目前的科学研究显示，在新冠病毒中已经产生的基因变异，还不会对中和抗体和新冠病毒疫苗的效果产生显著影响。然而，历史的经验表明，耐药性是可以产生的，细菌的抗生素的耐药性是目前全球健康领域的一大挑战。那么，新冠病毒有没有可能如同耐药细菌一样，逐渐获得逃避疫苗激发的免疫反应的能力？
回答这个问题要从自然选择的机制说起。自然选择指的是由于某种选择压力，导致携带某些基因突变的物种在生存上获得优势，从而在整个种群中的比例越来越高。以细菌的抗生素耐药性为例，携带耐药性突变的细菌通常只会在人们滥用抗生素之后才会出现，因为抗生素带来的选择压力让它们在这个环境下“脱颖而出”。在没有抗生素的环境下，这些携带耐药性突变的细菌与其它细菌相比，并没有显示出生存优势。
 ▲耐药性细菌自然选择过程示意图（图片来源：Wykis / Public domain）
目前科学家们虽然已经发现了能够逃避某些中和抗体作用的新冠病毒株，然而它们在全球人口中仍然非常罕见。由于全球人口中大多数人对新冠病毒没有免疫力，因此，他们的免疫系统对新冠病毒的繁衍还不能施加选择压力。这意味着，这些对疫苗具有潜在抗性的基因突变还无法脱颖而出。
诚然，如果新冠疫苗成功地提高了全球人民对新冠病毒的免疫力，在免疫力的选择压力下，携带免疫逃逸基因突变的新冠病毒株可能会逐渐增多。因此，科学家们仍然需要紧密监控新的基因突变的出现。
参考资料：[1] The coronavirus is mutating — does it matter? Retrieved September 8, 2020, from https://www.nature.com/articles/d41586-020-02544-6[2] Stable SARS-CoV-2 genome is good news for vaccine developers. Retrieved September 8, 2020, from https://cen.acs.org/biological-c ... CoV-2-genome/98/i34[3] Dearlove et al., (2020). A SARS-CoV-2 vaccine candidate would likely match all currently circulating variants. PNAS, https://doi.org/10.1073/pnas.2008281117
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